Bezpieczeństwo i aktywność przeciwciała anty-PD-L1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem AD 8

Po pierwszej dawce średnie geometryczne poziomy piku przy tych poziomach dawek wynosiły odpowiednio 27, 83 i 272 .g na mililitr (współczynnik zmienności, 30 do 34%). Okres półtrwania przeciwciała anty-PD-L1 oszacowano na podstawie farmakokinetyki populacyjnej jako około 15 dni. Obłożenie receptora PD-L1 na komórkach jednojądrzastych CD3 + z krwi obwodowej oceniono u 29 pacjentów z czerniakiem pod koniec jednego cyklu leczenia, w dawkach od do 10 mg na kilogram. Mediana zajętości receptorów przekroczyła 65% dla wszystkich grup (ryc. Continue reading „Bezpieczeństwo i aktywność przeciwciała anty-PD-L1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem AD 8”

MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 2

Rodzinne grupowanie makroglobulinemii Waldenströma i innych zaburzeń komórek B sugeruje, że czynniki genetyczne odgrywają rolę w patogenezie makroglobulinemii Waldenströma u niektórych pacjentów.4-6 Gammopatia monoklonalna IgM o nieznanym znaczeniu (MGUS) charakteryzuje się obecnością monoklonalnego białka IgM oraz brak zajęcia szpiku na histologicznym badaniu.1 IgM MGUS może przejść do makroglobulinemii Waldenströma lub innych zaburzeń limfoproliferacyjnych limfocytów B, z szacowanym prawdopodobieństwem progresji 1,5 do 3,0% rocznie. 7-9 Przypadki onkogenne odpowiedzialne za progresja IgM MGUS do makroglobulinemii Waldenströma jest nieznana. Znajomość genetycznych zdarzeń odpowiedzialnych za patogenezę makroglobulinemii Waldenströma może pozwolić na postęp w badaniach diagnostycznych i opracowaniu terapii celowanych. Metody
Pacjenci i próbki komórek
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego genomu u 30 pacjentów, którzy spełnili kryteria diagnostyczne dla makroglobulinemii Waldenströma.1 Ich udział został zatwierdzony przez instytutowy organ recenzujący w Dana-Farber Cancer Institute, a my złożyliśmy wniosek o odłożenie danych dotyczących sekwencjonowania całego genomu. Continue reading „MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 2”

MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 8

MYD88 L265P może być zatem przydatny w odróżnianiu LPL od chłoniaka z marginesu strefy i szpiczaka mnogiego – często trudnego zadania z powodu zachodzenia na siebie morfologicznych, immunofenotypowych, cytogenetycznych i klinicznych cech.2,18,19 W porównaniu z poziomem ekspresji MYD88 L265P w LPL, niższe poziomy ekspresji MYD88 L265P odnotowano w rozlanym chłoniaku z dużych komórek aktywowanego typu komórek B (14 do 29%), chłoniaka limfatycznego związanego z błoną śluzową (9%) i przewlekłej białaczki limfatycznej (3%) .20-22 Szczególnie interesujący był brak MYD88 L265P u większości, ale nie u wszystkich, pacjentów z IgM MGUS ocenionych przez sekwencjonowanie Sangera. Tylko 2 z 21 pacjentów z IgM MGUS (10%) miało ekspresję MYD88 L265P, obaj mieli subcentymetrową adenopatię, ale bez nacieku szpiku kostnego, co jest wymagane do kliniczno-patologicznej diagnozy makroglobulinemii Waldenströma.1,2 Jeden z tych pacjentów miał progresywny choroby, o czym świadczy seryjny wzrost poziomów IgM w surowicy i spadek hematokrytu; choroba została niedawno zdiagnozowana u innego pacjenta, a czas obserwacji był krótki. Znaczenie tych odkryć dla określenia związku IgM MGUS z makroglobulinemią Waldenströma pozostaje wyjaśnione. Kusi do spekulacji, że nabycie MYD88 L265P reprezentuje zdarzenie transformujące, które ułatwia progresję IgM MGUS do makroglobulinemii Waldenströma. Continue reading „MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 8”

MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 6

Ponadto staraliśmy się zidentyfikować warianty wyłącznie dla pacjentów z MYD88 typu dzikiego. U 2 z 3 pacjentów z MYD88 typu dzikiego zidentyfikowano warianty w genie 2 białaczki mieszanej (MLL2) i potwierdzono, że są somatyczne po tym, jak u tych pacjentów przeprowadzono sekwencjonowanie prawidłowej tkanki Sanger. Jeden z tych 2 pacjentów miał wariant pojedynczego nukleotydu w chromosomie 12 w pozycji 49425599 (A . G), a drugi pacjent miał delecję w pozycji 49448413 (C), co spowodowało mutację zmiany ramki odczytu. Continue reading „MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 6”

MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 5

Spośród 4 pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem MYD88 L265P, 2 miało dodatni wywiad rodzinny (stanowiący 22% wszystkich pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym), a 2 miało przypadki sporadyczne (stanowiące 11% wszystkich pacjentów ze sporadycznymi przypadkami) ( P = 0,84). Nie stwierdzono powtarzających się wariantów somatycznych w innych genach kodujących szlaki sygnalizacyjne Toll-podobne lub NF-.B u 10 pacjentów z parami próbek. Kolejne najczęstsze warianty somatyczne, po MYD88, wystąpiły w bogatym w AT genu interaktywnej domeny 1A (ARID1A) i genie H1e histonu (HIST1H1E), z wariantami występującymi w każdym z tych genów u 2 z 10 pacjentów ze sparowaniem próbki (20%). Dwa niepowtarzające się warianty pojedynczego nukleotydu zidentyfikowano przez sekwencjonowanie całego genomu w każdym genie i potwierdzono przez sekwencjonowanie Sangera (patrz Tabela S2 w Dodatku Uzupełniającym). Continue reading „MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 5”

Skuteczność rekombinowanej szczepionki przeciw grypie u dorosłych w wieku 50 lat lub starszych

Ulepszone szczepionki przeciwko grypie są potrzebne do kontrolowania sezonowych epidemii. W tej próbie porównano skuteczność ochronną u starszych osób dorosłych z czterowalentną, rekombinowaną szczepionką przeciw grypie (RIV4) z szczepionką przeciw grypie standardowej, hodowanej z jaj, czteroosobowej, inaktywowanej grypy (IIV4) podczas sezonu grypy A / H3N2 z sezonu 2014-2015, gdy niedopasowanie antygenowe między szczepami wirusa grypy i szczepionki powodowało zmniejszenie skuteczności wielu licencjonowanych szczepionek. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie RIV4 (45 .g rekombinowanej hemaglutyniny [HA] na szczep, 180 .g białka na dawkę) w porównaniu do dawki standardowej IIV4 (15 .g HA na szczep, 60 .g białka na dawka) w celu porównania względnej skuteczności szczepionki przeciwko odwrotnej transkryptazy – reakcja łańcuchowa polimerazy (RT-PCR) – potwierdzona, zdefiniowana w protokole, choroba grypopodobna wywołana przez jakikolwiek szczep grypy rozpoczynający się 14 dni lub dłużej po szczepieniu u dorosłych, którzy mieli 50 lat. lat lub starszych. Rozpoznanie zakażenia grypą potwierdzono za pomocą testu RT-PCR i hodowli wymazów z nosogardzieli uzyskanych od uczestników z objawami grypopodobnej. Continue reading „Skuteczność rekombinowanej szczepionki przeciw grypie u dorosłych w wieku 50 lat lub starszych”

Skuteczność rekombinowanej szczepionki przeciw grypie u dorosłych w wieku 50 lat lub starszych ad 7

Przyczyny śmierci wymieniono w tabeli S8 w dodatkowym dodatku. Większość niepożądanych, niezamawianych zgłaszanych działań niepożądanych miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, a zespół badawczy nie uważał ich za związanych ze szczepionką próbną. Nie zaobserwowano nierównowagi pomiędzy obiema grupami leczenia w odniesieniu do najczęstszych niepożądanych zdarzeń niepożądanych (u .2% uczestników) (Tabela 2 i Tabela S10 w dodatkowym dodatku). Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane i częste zdarzenia niepożądane są wymienione zgodnie z nasileniem w tabelach S10 i S11 w dodatkowym dodatku. Tabela 3. Continue reading „Skuteczność rekombinowanej szczepionki przeciw grypie u dorosłych w wieku 50 lat lub starszych ad 7”

Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 6

Porównaliśmy wyniki EDSS i wyniki nawrotów (liczbę uczestników, u których wystąpił nawrót, który potwierdził rozpoznanie stwardnienia rozsianego) pomiędzy grupami badanymi post hoc w nieskorygowanej analizie oraz w analizie, która została skorygowana o liczbę zmian nasilających w punkcie wyjściowym, przy użyciu analiza kowariancji, modele regresji Poissona lub modele regresji logiczno-dwumianowej. Analizy wyników MRI obejmowały uczestników, którzy mieli co najmniej jeden follow-up MRI. Zmianę średniej objętości zmian na MRI z ważeniem T2 w stosunku do wartości wyjściowej porównano między dwiema grupami badawczymi z użyciem liniowego modelu mieszanego, który obejmował losowy punkt przecięcia w celu uwzględnienia korelacji wewnątrz-uczestnika. Średnia łączna liczba nowych zmian wzmacniających i średnia skumulowana łączna liczba unikalnych zmian była porównywana z użyciem ujemnych modeli regresji dwumianowej. Skorygowane analizy obejmowały liczbę zmian wzmacniających na linii podstawowej jako współzmienną. Continue reading „Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 6”

Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad

Wykonaliśmy genotypowanie genomewidów do analizy zmian liczby kopii w 2080 tych próbek. Wśród dodatkowych 586 pacjentów z wrodzonymi anomaliami nerek i układu moczowego wykonano sekwencjonowanie całego egzomu (w 60 próbkach) lub ukierunkowane sekwencjonowanie nowej generacji i walidację Sanger (w 526 próbkach). Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie zostało zatwierdzone przez instytutową komisję ds. Oceny w każdym miejscu. Continue reading „Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad”

Telmisartan, Ramipril lub Both u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń naczyniowych cd

Spośród 29 019 pacjentów, którzy weszli do okresu początkowego, 3399 (11,7%) zostało wykluczonych z badania: 1123 (3,9%) miało słabą zgodność, 597 (2,1%) wycofało się z badania, 492 (1,7%) miało objawowe niedociśnienie , 223 (0,8%) miało podwyższony poziom potasu, 64 (0,2%) miało podwyższony poziom kreatyniny, 872 (3,0%) miało inne powody do wykluczenia, a 27 (0,1%) zmarło. W sumie 25 620 pacjentów przeszło randomizację i zostało podzielonych na straty według miejsca z zastosowaniem bloków permutowanych za pośrednictwem centralnej automatycznej usługi telefonicznej. Przez pierwsze 2 tygodnie po randomizacji 8542 pacjentów zostało przydzielonych do otrzymywania 80 mg telmisartanu raz na dobę, 8576 zostało przydzielonych do otrzymywania 5 mg ramiprylu raz na dobę, a 8502 zostało przydzielonych do otrzymania połączenia dwóch leków (terapii skojarzonej). Po 2 tygodniach dawkę ramiprilu zwiększono do 10 mg na dobę. Wizyty kontrolne miały miejsce po 6 tygodniach, po 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy do ostatniej zaplanowanej wizyty. Continue reading „Telmisartan, Ramipril lub Both u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń naczyniowych cd”