Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 9

Obecność więcej niż jednej wzmagającej zmiany w punkcie wyjściowym była czynnikiem zakłócającym w naszej analizie, ale znaczące różnice między grupą minocykliny i grupą placebo utrzymywały się po dostosowaniu do tego odkrycia. Wpływ minocykliny na wyniki MRI w tej próbie był podobny do tego w poprzednich małych próbach w rzutowo-remisyjnym stwardnieniu rozsianym.7,8 Badanie to było krótsze i mniejsze niż inne próby terapii klinicznie izolowanego zespołu (tabele S11, S12 i S13 w dodatkowym dodatku). Po 6 miesiącach, 61,0% uczestników grupy placebo w tym badaniu osiągnęło wynik konwersji na stwardnienie rozsiane na podstawie kryteriów McDonalda z 2005 r., W porównaniu z odsetkami od 60 do 70% w grupach placebo w innych badaniach terapii. w przypadku klinicznie izolowanego zespołu.20-23 W momencie rozpoczęcia tej próby nastąpiła ogólna akceptacja kryteriów McDonalda z 2005 r., które pozwoliły na postawienie diagnozy stwardnienia rozsianego przed drugim nawrotem klinicznym, jeśli zaobserwowano nowe zmiany w obserwacji po MRI ; w związku z tym nieetyczne było zwracanie się do uczestników badania o kontynuowanie otrzymywania placebo po osiągnięciu wyniku konwersji na stwardnienie rozsiane. Z tego powodu udział w tej próbie zaplanowano na 24 miesiące lub gdy uczestnicy osiągnęli wynik konwersji na stwardnienie rozsiane. Continue reading „Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 9”

Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 8

W analizie post hoc różnice te pozostały znaczące w 12-miesięcznym punkcie czasowym, ale nie w drugorzędowym punkcie czasowym wyniku wynoszącym 24 miesiące (tabela 2 i wykres 2). Ponieważ testy interakcji między leczeniem a określonymi podgrupami były nieistotne, nie było dowodów na zróżnicowany efekt minocykliny w poszczególnych podgrupach, z wyjątkiem możliwości porównania między podgrupami jednoogniskowymi i wieloogniskowymi (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Znaczącą modyfikację efektu leczenia zaobserwowano w przypadku objawów jednoogniskowych w porównaniu z objawami wieloogniskowymi (p = 0,02 w przypadku interakcji), chociaż analiza nie została skorygowana dla wielokrotnych porównań. W ciągu 6 miesięcy po randomizacji 7 osób z grupy minocykliny i 14 osób z grupy placebo osiągnęło wyniki po nawrocie. Continue reading „Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 8”

Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 7

Ogólnie, dane dla 32 uczestników (22,5%) zostały ocenzurowane w 24-miesięcznej analizie zamiaru leczenia. W ciągu 24 miesięcy wycofywanie z badań z powodu działań niepożądanych badanego leku lub placebo było częstsze w grupie z minocykliną niż w grupie placebo (6 uczestników w grupie minocyklinowej w porównaniu z w grupie placebo), ale wypłaty z innych przyczyn były zrównoważony między badanymi grupami. Ogółem 13 uczestników (9,2%) przerwało stosowanie badanego leku lub placebo, ale kontynuowali obserwację aż do osiągnięcia wyniku badania lub 24 miesiąca (9 uczestników w grupie minocykliny i 4 w grupie placebo); włączono je do analizy zamiaru leczenia. Średni czas leczenia był podobny w obu grupach badawczych: 12,7 miesiąca w grupie minocykliny i 11,5 miesiąca w grupie placebo (P = 0,41 w teście t Studenta). Odpowiedni efekt oślepienia przydziału grupy badanej został potwierdzony wśród uczestników, pielęgniarek i lekarzy (Tabela Główny wynik
Tabela 2. Continue reading „Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 7”

Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 6

Porównaliśmy wyniki EDSS i wyniki nawrotów (liczbę uczestników, u których wystąpił nawrót, który potwierdził rozpoznanie stwardnienia rozsianego) pomiędzy grupami badanymi post hoc w nieskorygowanej analizie oraz w analizie, która została skorygowana o liczbę zmian nasilających w punkcie wyjściowym, przy użyciu analiza kowariancji, modele regresji Poissona lub modele regresji logiczno-dwumianowej. Analizy wyników MRI obejmowały uczestników, którzy mieli co najmniej jeden follow-up MRI. Zmianę średniej objętości zmian na MRI z ważeniem T2 w stosunku do wartości wyjściowej porównano między dwiema grupami badawczymi z użyciem liniowego modelu mieszanego, który obejmował losowy punkt przecięcia w celu uwzględnienia korelacji wewnątrz-uczestnika. Średnia łączna liczba nowych zmian wzmacniających i średnia skumulowana łączna liczba unikalnych zmian była porównywana z użyciem ujemnych modeli regresji dwumianowej. Skorygowane analizy obejmowały liczbę zmian wzmacniających na linii podstawowej jako współzmienną. Continue reading „Próba Minocykliny w klinicznie izolowanym zespole stwardnienia rozsianego ad 6”

Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad 6

Ponadto, delecje snap29 i kliki pośredniczone przez CRISPR-Cas9 w dniu zapłodnienia indukowały insercje lub delecje w 60 do 80% komórek w obrębie każdego zmutowanego zarodka (Fig. S5 w dodatkowym dodatku). (Aifm3 genu był niezdolny do tej metody.) Następnie zmutowana ryba w pełni powtórzyła chorobę nerek (Figura 2C i 2D). Nie zaobserwowaliśmy żadnych fenotypów nerkowych, gdy każdy ludzki mRNA został wstrzyknięty sam, ani nie znaleźliśmy żadnych innych poważnych wad morfologicznych w zarodkach poddawanych powaleniu MO lub nadekspresji w badanych stadiach rozwojowych, które mogłyby wskazywać na nieswoistą toksyczność. Ponieważ morfogeneza nerek może być zakłócona przez defekty zewnątrznerkowe (np. Continue reading „Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad 6”

Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad 5

Panel C pokazuje zarodki, które zostały wstrzyknięte CRISPR-Cas9 i które odtwarzają defekty splotu obserwowane w zarodkach morfologicznych. Przewodnik RNA (gRNA), który był skierowany do każdego odpowiedniego genu, został poddany mediacji z oczyszczonym białkiem Cas9, a względna długość pronephros została zmierzona u założycieli, jak pokazano w panelu D. W panelach B i D pojedyncza gwiazdka oznacza P <0,05, dwie gwiazdki P <0,01 i trzy gwiazdki P <0,001. WT oznacza typ dziki. Najpierw staraliśmy się ustalić fenotypowy odpowiednik wrodzonych wad nerek i dróg moczowych w zarodkach danio pręgowanego. Continue reading „Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad 5”

Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge czesc 4

Przesłuchanie bazy danych 22q i ty ze szpitala dziecięcego w Filadelfii pozwoliło na stwierdzenie wad wrodzonych nerek u 2 z 10 pacjentów z delecją 22q11.2 między LCR22 C i D (tabela S4 w dodatkowym dodatku). Na koniec ponownie przeanalizowaliśmy trzy kontrole z usuniętymi 22q11.2; jeden niósł typową delecję między LCR22 A i D, jedną z delecją między B i D i jedną delecją między C i D. Uzyskaliśmy zapisy kliniczne dla kontrolnej C1, u których wystąpiła choroba Parkinsona, wrodzona niedoczynność przytarczyc i zaawansowana przewlekła choroba nerek ( Tabela W związku z tym znaleźliśmy pacjenta z nierozpoznanym zespołem DiGeorge z zajęciem nerki wśród 22 000 kontroli populacji, co zapewniło dalsze wsparcie dla patogenności delecji 22q11.2 u pacjentów z wrodzonymi wadami nerek i układu moczowego. Po usunięciu tego pacjenta z zestawu danych kontrolnych, siła asocjacji pomiędzy delaminacjami 22q11,2 a agenezją nerek lub hipodysplazją dalej wzrastała (12 z 1093 pacjentów vs. 2 z 22093 kontroli, P = 8,5 x 10-15, iloraz szans, 123,7). Continue reading „Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge czesc 4”

Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge cd

Delecja między LCR22 C i D definiuje najmniejszy obszar pokrywania się wrodzonej choroby nerek u pacjentów z delecjami 22q11.2. Poszukując rzadkich zmian liczby kopii w grupie odkrywców 1752 pacjentów z wrodzonymi wadami nerek i dróg moczowych, zidentyfikowaliśmy delecje w locus chromosomu 22q11.2 u 11 pacjentów (0,6%) i 3 z 22094 osób kontrolnych ( 0,01%, iloraz szans dla pacjentów w porównaniu do kontroli, 46,4; P = 9,7 × 10-11). Analiza wartości granicznych wskazała, że wszystkie delecje u 11 pacjentów nakładających się na wspólną delecję pomiędzy pacjentami z LCR22 A i D: 2 miały klasyczną delecję DNA między A i D, pacjent miał mniejszą delecję (ograniczony przez B i D), a 8 pacjentów miało najmniejszą delecję między C i D (Tabela i Rysunek oraz Tabela
Spośród 11 pacjentów 9 miało agenezję nerek lub hipodysplazję, a 2 miało wyizolowany fenotyp moczowodu, a wyniki wskazują, że locus 22q11.2 między LCR22 C i D ma kluczowe znaczenie dla ludzkiej nephrogenezy i jest prawdopodobnie swoisty dla agenezji lub hipodysplazji nerek (w 9 765 pacjentów [1,2%]). W badaniu replikacji z dodatkowymi 328 pacjentami z agenezją nerek lub hipodysplazją, zidentyfikowaliśmy 3 (0,9%) z delecjami 22q11.2, dla łącznie 14 pacjentów z tymi delecjami (Tabela i Figura 1). Łącznie zidentyfikowaliśmy delecje w tym locus u 12 z 1093 pacjentów (1,1%) z agenezją nerek lub hipodysplazją, w porównaniu z 3 z 22094 kontroli (iloraz szans, 81,5, P = 4,5 x 10-14), co implikuje delecje w locus związane z zespołem DiGeorge a jako drugie najczęstsze zaburzenie genetyczne nerek i dróg moczowych po mikrodelecji 17q12 związanej z torbielami nerek i zespołem cukrzycowym (tabela S2 w dodatku uzupełniającym) .19,27
Spośród 14 pacjentów z delecją 22q11.2, P1, P2 i replikacja Pacjent (RP1) wykazywali najczęstszą delecję między LCR22 A i D; w Pacjentce P2 delecja została odziedziczona po matce, u której nie zdiagnozowano klinicznego rozpoznania zespołu DiGeorge. Continue reading „Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge cd”

Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad

Wykonaliśmy genotypowanie genomewidów do analizy zmian liczby kopii w 2080 tych próbek. Wśród dodatkowych 586 pacjentów z wrodzonymi anomaliami nerek i układu moczowego wykonano sekwencjonowanie całego egzomu (w 60 próbkach) lub ukierunkowane sekwencjonowanie nowej generacji i walidację Sanger (w 526 próbkach). Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie zostało zatwierdzone przez instytutową komisję ds. Oceny w każdym miejscu. Continue reading „Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad”

Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad 7

Odwrotnie, SERPIND1, SNAP29, CRKL i THAP7 niosą mutacje powodujące utratę funkcji w nie więcej niż 2 na 10 000 osób. Spośród ponad 60 500 publicznie dostępnych kontroli populacji z bazy Exome Aggregation Consortium (ExAC) (exac.broadinstitute.org) tylko miał w CRKL wysokiej jakości wariant utraty funkcji, który plasuje się w górnej drugiej percentyl genom dla haploinsuficiency – innymi słowy, istnieje wysokie prawdopodobieństwo szkodliwego wpływu na fenotyp, gdy usuwana jest tylko jedna kopia genu. To odkrycie sugeruje, że zmiany utraty funkcji CRKL mają szkodliwy wpływ na sprawność genetyczną (tabela S3 w dodatku uzupełniającym) .39 Przeprowadziliśmy także ukierunkowane sekwencjonowanie następnej generacji wszystkich 107 egzonów kodujących PI4KA, SERPIND1, SNAP29, CRKL, AIFM3, THAP7, P2RX6 i SLC7A4 u 526 pacjentów z agenezją nerek lub hipodysplazją. Zidentyfikowaliśmy sześć wariantów utraty funkcji u 11 pacjentów: dwa w SERPIND1, jeden w CRKL, jeden w AIFM3 i dwa w P2RX6 (u 7 pacjentów) (tabela S7 w dodatkowym dodatku). Mutacje utraty funkcji w SERPIND1 powiązano z mendlowską chorobą krzepnięcia (niedoborem kofaktora II heparyny), która nie jest znana w związku z rozwojem nerek i dróg moczowych.40 W przeciwieństwie do tego stwierdzono mutację CRKL, p.Q31 *, u pacjenta (P13) z izolowaną jednostronną agenezją nerek i przewidywano, że będzie skutkować niewydolnością serca. Continue reading „Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad 7”