Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge

Zespół DiGeorge, najczęstszy z zespołów mikrodelecji, atakuje wiele narządów, w tym serce, układ nerwowy i nerkę. Jest spowodowane delecją chromosomu 22q11.2; genetyczny napęd wad nerek jest nieznany. Metody
Przeprowadziliśmy poszukiwanie genów w poszukiwaniu wariantów strukturalnych w dwóch kohortach: 2080 pacjentów z wrodzonymi wadami nerek i dróg moczowych oraz 2294 osoby kontrolne. Wykonaliśmy exome i celowane resekwencjonowanie w próbkach pobranych od 586 dodatkowych pacjentów z wrodzonymi anomaliami nerek. Przeprowadziliśmy również badania czynnościowe z użyciem danio pręgowanego i myszy.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy heterozygotyczne delecje 22q11.2 u 1,1% pacjentów z wrodzonymi anomaliami nerek i w 0,01% kontroli populacji (iloraz szans, 81,5; P = 4,5 × 10-14). Lokalizowaliśmy głównych czynników choroby nerek w zespole DiGeorge do regionu 370 kb zawierającego dziewięć genów. W zarodkach danio pręgowanego indukowana utrata funkcji w snap29, aifm3 i crkl skutkowała wadami nerek; sama strata była wystarczająca, by wywołać defekty. Pięć z 586 pacjentów z wrodzonymi anomaliami układu moczowego miało nowo zidentyfikowane, heterozygotyczne warianty zmieniające białko, w tym kodon przedwczesnego zakończenia, w CRKL. Inaktywacja Crkl w modelu myszy wywoływała wady rozwojowe podobne do obserwowanych u pacjentów z wrodzonymi anomaliami układu moczowego.
Wnioski
Zidentyfikowaliśmy nawracającą delecję 370 kb w locus 22q11.2 jako czynnik powodujący uszkodzenia nerek w zespole DiGeorge oraz w sporadycznych wrodzonych wadach nerek i układu moczowego. Z dziewięciu genów w tym locus, SNAP29, AIFM3 i CRKL wydają się być krytyczne dla fenotypu, z haploinsuficiency CRKL wyłaniającym się jako główny genetyczny kierowca. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
Delecje na chromosomie 22q11.2 są najczęstszą przyczyną zespołu DiGeorge (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] number, 188400) i zespołu velocardiofacial (numer OMIM, 192430) i stanowią najczęstsze zaburzenie mikrodelecji u ludzi, z częstość występowania w 2000 r. do 4000 żywych urodzeń.1-3 Zespół DiGeorge a jest wyniszczającym, wielosystemowym stanem, który cechuje (z różną ekspresją) wady serca, niedorozwój gardła, niedoczynność tarczycy z hipokalcemią i aplazja grasicy z niedoborem odporności. Dodatkowe fenotypy obejmują defekty neurorozwojowe i wady rozwojowe układu moczowo-płciowego. 4-7 Długie ramię chromosomu 22 zawiera wielokrotne duplikacje segmentowe (powtórzenia o niskiej liczbie kopii), które nadają predyspozycje do genomicznych rearanżacji.8-10 Najczęściej zespół DiGeorge jest spowodowany przez de novo heterozygotyczna delecja o długości około 2,5 mb na chromosomie 22q11.2 między powtórzeniami o niskiej liczbie kopii (LCR22) A i D. Rzadziej, syndrom jest wynikiem delecji między LCR22 A i B, między B i D, lub między C i D.5,8,11
Wrodzone anomalie nerek i dróg moczowych występują u około 30% pacjentów z zespołem DiGeorge a. 4, 6, 13, 13 Chociaż pewne cechy tego zespołu (np. Wady serca) można przypisać częściowo haploinsufficiency of TBX1 , 14-18 tożsamość genów odpowiedzialnych za takie wady wrodzone nerek i dróg moczowych pozostaje nieznana.
Metody
Badanie próbek
Przeanalizowaliśmy próbki uzyskane od 2666 pacjentów dotkniętych wrodzonymi wadami nerek i dróg moczowych w 26 ośrodkach międzynarodowych, wraz z dodatkowymi próbkami dostarczonymi przez badanie przewlekłej choroby nerek u dzieci (patrz sekcja Metody i Tabela S1 w dodatkowym dodatku, dostępna w pełni tekst tego artykułu na)
[podobne: naklejka na legitymację, dentysta legnica, dentysta bielsko ]